Hatay'ın Amik Ovası'nda, özellikle Reyhanlı yakınlarında Neolitik (MÖ.8.000-5.500), Kalkolitik (M.Ö.5.500-3.500) ve Tunç Çağı'na (M.Ö.3500-1.000) tarihlenen bir takım yerleşim alanları ile karşılaşılmıştır. Bunlar arasında en iyi bulguları, Antakya Reyhanlı Karayolu'nun 22.km.deki Tell Açana (Alallah) ile Tell Tayınat vermiştir. British Museum adına Sir Leonard Woolley Tell Açana kazılarında 17 kültür katını peş peşe ortaya çıkarmıştır. Kalkolitik Çağ'dan başlayarak MÖ.1190'da sona eren bu yerleşim katlarında Girit, Miken Hitit kültürlerinin izleri görülen saraylar, tapınak ve savunma yapıları ile karşılaşılmıştır.M.Ö. XVII.Yüzyılda Hititlerin eline geçen yöre, onların çöküşünden bir süre sonra bağımsız kalmışsa da Asurluların egemenliğine girmiştir. M.Ö.1.800-1.600) Babil'e bağımlı Yamhad Krallığı'nın egemenliğine giren yöredeki buluntular Hitit, Hurri-Mitanni ve Mısır etkisinin burada sürdüğünü açıkça göstermektedir.
Amik Ovası yerleşimlerinde görülen saray mimarisi kalıntıları, Tunç Çağının siyasi yapı ve yaşayışı ile ilgili bazı bilgiler yanında, bu yerleşimlerin beylikler biçiminde örgütlendiğini de ortaya koymuştur. İlk Tunç Çağı sonunda Amik ovasındaki beylikler Mezopotomya’dan gelen Akadların egemenliği altına girmiş, fakat bu egemenlik kısa sürmüştür. Bundan sonraki dönemde kuzeyden gelen kavimlerinde etkisiyle başlayan kargaşa dönemi M.Ö. 1800 yıllarına kadar devam etmiştir. M.Ö. 1800-1600 yılları arasında yöre, merkezi Halpa (Halep) olan Yamhad Krallığı’na bağlı bir beyliğin toprakları içinde yer almıştır. Başkenti Alalah (Atçana) olan bu beylik iç işlerinde bağımsız, dış işlerinde Yamhad Krallığı’na bağlıydı. Bir ara Yamhad Krallığı’nın merkezi Atçana’ya taşınmış ve Kral Hammurabi burada M.Ö. 1780-1750 dönemine tarihlenen ve kalıntıları bu günde görülen surlarla çevrili bir saray yaptırmıştır. Hammuribi’nin yerini Babil Kralı Hammurabi’yle çağdaş olan ve hakimiyeti M.Ö. 1686 yılına kadar Yarim-Lim almıştır.
Yarim-Lim döneminde Orta Anadolu’da ortaya çıkan Hitit krallığı, güçlenip birliği sağladıktan sonra güneye yönelmiş, Amik ovası üzerinden Yamhad krallığının üzerine yürümüştür. M.Ö. 1620 yılında Hitit Kralı Hattuşil ölünce sefer sonuçlanmamamış, Onun yerini alan oğlu Murşil, Yamhad Krallığı üzerine yeniden seferler düzenlemiş, Atçana ve çevresindeki yerleşim yerleri ile Halpa şehrini ele geçirerek, şehri yakıp yıkmıştır.Ardından seferine devam ederek Babil’i ele geçirmiş, çok sayıda esirle Hattuşaş’a dönmüştür. Bundan sonra Antakya ve çevresi Murşil’in ölümüne kadar Hitit egemenliği altında kalmıştır. Onun ölümünden sonra yöredeki prenslikler Hitit egemenliğine baş kaldırmışlarsa da Prens İlim-İlimma’nın başında bulunduğu Atçana Beyliği ile diğer kentler M.Ö. 1490’larda Mısır egemenliğini kabul ederek Firavun Tutmasis III’e bağlanmışlardır.
M.Ö. 15. yüzyıl ortalarında Yamhad Krallığı Hitit egemenliği altına girdi. II. Hattuşil döneminde Yamhad Krallığı ve diğer yöre devletleri bir süre bağımsız kalabildilerse de, I. Şuppiluliuma bu yöreleri tekrar ele geçirmiştir. Daha sonra Şuppiluliuma ikinci bir sefer daha düzenleyerek bölgeleki Hitit egemenliğini kesinleştirmiş ve bu durum M.Ö. XIII. yüzyıla kadar devam etmiştir. XIII.yüzyılda Kral Tukulti-Ninurta zamanında Asurlular Güneydoğu Anadolu’yu ele geçirmiştir. M.Ö. 1200’lü yıllarda Hitit devleti zayıflayınca Güney Anadolu’da Fırat kıyıları ile Konya arasındaki bölgede çok sayıda yeni küçük devletler ortaya çıkmıştır. Etnik kökenleri, dilleri ve gelenekleri farklı olan bu devletçikler uzun süre siyasi bir birlik kuramamışlardır.
MÖ.1200'de Yunanistan'dan Anadolu'ya yönelik Dor göçü bu bölgeye kadar uzanmıştır. Bu göçmen grubu Batı Anadolu ve Kıbrıs'ta belirli aralıklarla konakladıktan sonra Amik Ovası'na ulaşmışlardır. Ancak yeni gelenlerin yöredeki kültürlere büyük zararları olmuş yeni gelenlerin baskısına karşı koyamayan Hititler Kuzey Suriye'ye çekilerek küçük devletler kurmuşlardır. Bu arada Arami'ler de Kuzey Suriye'ye gelerek Hititlerle karışmışlardır. Böylece Kuzey Suriye'de öncekilerden çok farklı bir kültür meydana gelmiştir.
Büyük İskender, (MÖ.356-323) MÖ.333'te Darius'u İsos'ta yenmesiyle birlikte Anadolu'daki Pers egemenliğine son vermiştir. Makedonya'dan Hindistan'a kadar uzanan İskender İmparatorluğu'nun zamanında Hatay yöresinde Bottias ve İopolis isimli iki küçük Yunan kolonisi bulunuyordu. M.Ö. 334-333 yıllarında Anadolu’yu baştan başa aşıp, Gülek Boğazından Çukurova’ya geçen Büyük İskender Akdeniz’in kuzeydoğu ucunda, bir sahil kasabası olan Myriandros’ta (bugünkü İskenderun) kamp kurmuştur. Bu sırada bölgede bulunan Pers İmparatoru III. Dareios da Amanos dağlarını aşıp bu günkü Dörtyol’un bulunduğu ovaya inmiş, Pinaros çayı (Deliçay) kıyısında savaş düzeni almıştır. Bunun üzerine İskender Dörtyol ovasına geri dönmüş ve iki ordu, İssos’ta savaşa başlamış ve İskender Pers ordusunu ağır bir yenilgiye uğratmıştır (333). Bundan sonra İskender kazandığı zaferin anısına Myriandros’ın adını “Alexandria” olarak değiştirmiş, Amanos dağlarını aşarak Amik ovasından geçip yoluna devam etmiştir.
İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümü imparatorluğunun generalleri arasında paylaşılmasına neden olmuştur.Bunlardan Seleukos I Nicador Suriye ve çevresindeki Hatay yöresini de kapsamına alan topraklarda Seleucus devletini kurmuştur. M.Ö. 312 yılında I. Antigonos’u yenen Seleukos, Asur ülkesi ile İran’daki satrapları kendisine bağlamış, Dicle kıyısındaki Seleukeia kentini merkez yapmıştır. M.Ö. 307 yılında Antigonos, bugünkü Antakya’nın kuzeyinde Akdeniz sahilinden doğuya uzanan yol üzerinde, Asi Nehri kenarında bir şehir kurmuş ve bu şehre “Antigonia” adını vermiştir. Seleukos Nikator, M.Ö. 23 Nisan 300 tarihinde Akdeniz kıyısında Seleukia (bugünkü Samandağ-Çevlik) kentini kurmuş ve başkenti buraya taşımıştır. Seleukeia’da şehir surları içinde bir de liman inşa ettirmiştir. Daha sonra I. Seleukos Antigonia’yı yıktırıp, daha güneyde, dağ eteğinde (Antakya’nın bugünkü yerinde) yeni bir şehir yapılmasını istemiş ve şehrin temeli M.Ö. 22 Mayıs 300 tarihinde atılmış, yapımı tamamlanınca da devlet merkezi buraya nakledilmiştir. Seleukos şehre babasının (ya da oğlunun) anısına “Antiokheia” adını vermiştir.
Başkent Antiocheia hızla gelişerek önemli bir merkez olmuştur. I.Seleukos döneminde su kanalları yapılarak Defne (Harbiye) çağlayanlarından Antakya’ya su getirilerek, şehirde su depoları ve dağıtım şebekeleri yapılmıştır. Bu çalışmalar sonraki krallar zamanında da devam ettirilmiştir.
Antiocheia'da MÖ.64'te yeni bir dönem başlamıştır.General Pompeus'un Roma İmparatorluğu topraklarına kattığı Antiocheia kısa sürede gelişmiş, nüfusu 500.000'e ulaşmış ve şehir ekonomik, siyasi ve kültürel bir kimlik kazanmıştır. Bunun sonucu olarak da Roma ve İskenderiye'den sonra Roma İmparatorluğu'nun üçüncü büyük kenti olmuş ve Doğunun Altın Şehri ismi buraya yakıştırılmıştır.
Antiocheia'da MÖ.195'te başlayan ve MS.VI.yüzyıla kadar süren olimpiyat oyunlarına benzer spor yarışmaları düzenlenmiştir. Bu oyunlar İmparator Claudius zamanında olimpiyat adıyla kurumlaşmıştır. Roma İmparatoru Octavioanus (MÖ.63-MS.14) Marcus Ulpius Traianus (MS.98-117), Tiberius (MS.14-MS.37) Antiocheia'ya yakın ilgi göstermişlerdir. Antoninus Pius (138-161) uzun süre burada yaşamıştır. Roma iç savaşlarında Antiocheialılar C.Julius Caesar'dan (MÖ12/13-MÖ.44) yana olmuştur. Bundan hoşlanan J.Caesar Antiocheia'da dokuz gün kalmış, halka verilen imtiyazları yenilemiş, yukarı mahallelere su getirmiş ve bir de tiyatro yaptırmıştır. C.Julius Caesar'ın ölümünden sonra Partlar kente girmişse de Romalılar yeniden yöreye egemen olmuşlardır. Bu dönemde hipodrom, sirk ve tiyatrolar onarılmış, yeni devlet binaları yapılmıştır. İmparator Tiberius zamanında Habib-ül Neccar Dağı'ndan aşağıya inen sularla kent kuşatılmıştır. İstanbul'dan sonra en uzun surlar olarak nitelenen Antiocheia surları 12 km. uzunluğa ulaşmaktaydı. Ne yazık ki, bunlardan günümüze pek azı gelebilmiştir.
Asi nehri ağzında bulunan ve eski çağlardan beri kullanılan El Mina, yöredeki kentlerin ticari bağlantısını sağlayan önemli bir limandır. Bu limandan IV. Yüzyıla kadar küçük gemiler nehir yoluyla Antakya’ya kadar gelebiliyorlardı. Seleukeia Pieria limanı hizmete girince deniz ticaretinin ağırlığı bu limana kaymış ve El Mina önemini yitirmiştir. Burası aynı zamanda Roma İmparatorluğu’nun Doğu Akdeniz’deki en önemli askeri üssü konumundaydı. Judea Kralı Herot kenti güneyden kuzeye doğru kesen, granitten bir yol yaptırmış, İmparator Octavianus Augustus da (MÖ.23-MS.14) yolu kuzey kapısına kadar uzatmıştır. İmparator Tiberius bu yola revaklar eklemiş, kenti tunç ve altın yaldızlı heykellerle süslemiştir. Bu dönemde altın ve tunçtan yapılmış Tyche heykeli Antiocheia'nın sembolü olmuştur. Tyche heykelinin en güzel yapıtı Eutühides tarafından yapılmış olup, Roma Vatikan Müzesi'ndedir.
Roma kaynaklarından ve bazı kalıntılardan kentte oldukça ileri düzeyde bir hamam sisteminin geliştirildiği öğrenilmektedir. Bu konuda yapılan araştırmalar kentte gerçek isimleri bilinmediğinden A, C, E olarak tanımlanan hamamlar bulunuyordu. Ayrıca Apolausis hamamı da onlara eklenmektedir. Bunlardan C hamamının her iki eksenine göre simetrik, E hamamının da ikisi simetrik olmak üzere üç büyük nişli caldiriumu (sıcaklık) vardı. Geç Roma Çağı'nda İtalya'da görülen yol kavşaklarına yerleştirilen anıt tipindeki tetrapilonlardan birisi de İmparator Caligula Cermanicus (MS.31-41) yıllarında yapıldığı sanılmaktadır.
Antiocheia'nın 9 km. doğusundaki Daphne (Harbiye) Romalıların sayfiye yeri idi. Romalı kumandan ve zenginlerin villalarının mozaikleri kentin önemini, zenginliğini bir kat daha gözler önüne sermektedir. Buradaki Apollon, Artemis, Herakles ve İsis tapınaklarının isimleri kaynaklarda geçerse de onlarla ilgili hiç bir kalıntı günümüze ulaşamamıştır. Âsi Nehri üzerindeki İmparator Diocletianus'un (MS.245-316) yaptırmış olduğu üç gözlü köprü ne yazık ki, 1970'den sonra yeni bir köprünün yapılabilmesi için yıktırılmıştır.
